Врачи большого города. Генетик

Про риск заболеть

Каждый из нас является носителем по крайней мере сорока разных мутаций. Но иногда люди с одинаковой мутацией встречаются и создают семьи. Тогда у них есть высокий риск того, что родится больной ребенок. Я видела научную публикацию, в которой говорилось о семье из Турции. Из-за близкородственных браков у трех детей этой пары были разные наследственные заболевания, а у одного ребенка даже два. Самое замечательное и удивительное, что все эти наследственные болезни можно было лечить.

Подстраховаться паре невозможно. Если нет никакого семейного анамнеза, никаких детских смертей, тяжелых болезней, можно разве что сделать тесты на частые изменения в генах. Есть заболевания, которые среди этих редких наследственных встречаются относительно часто. Например, фенилкетонурия: один случай на 8 тысяч новорожденных. Носителем является каждый сороковой человек. Муковисцидоз встречается у одного на 5–6 тысяч новорожденных. Есть еще такой метод — полное геномное секвенирование. Сейчас, правда, оно стоит около 10 тысяч евро, но считается, что через какое-то время цена упадет до тысячи евро. На данный момент эта технология применяется только в научных целях, и мне кажется, что ее еще очень рано внедрять в медицинскую практику: геном — это огромное количество информации, если вы его весь просмотрите, вы не сможете дать однозначную интерпретацию того, что увидите там, вы столкнетесь с вещами, которые никто никогда не описывал и их клиническая значимость непонятна: неизвестно, влияют ли они на здоровье.

Про религию, этику и ЭКО

У каждого заболевания есть свой тип наследования, и от этого зависит риск повторения такой ситуации в семье, не только в этом браке, но, возможно, и в другом или у родственников этой пары. Есть заболевания, сцепленные с Х-хромосомой. Ими болеют преимущественно мальчики, женщины же являются носительницами. Семье нужно все это разъяснить. Другое дело, что они будут делать с такой информацией. Большая часть людей продолжает исследования на носительство, делает дородовую диагностику, сообщает информацию членам своей семьи, потому что у них тоже может быть риск появления наследственного заболевания. Некоторые по религиозным или этическим причинам, зная о риске, этого не делают. Сейчас еще развивается предимплантационная диагностика: при ЭКО можно заранее отобрать эмбрионы без мутаций. Либо использовать донорские половые клетки. Возможностей много, но выбор всегда за семьей, это они принимают решение, врачи-генетики только разъясняют, какие есть возможности, риски и последствия.

Про тяжелые диагнозы и телефонные разговоры с пациентами

Несмотря на то что я врач-генетик, я не должна проводить разъяснительные беседы с пациентами, так как работаю в лаборатории. Общаться с больными должен специалист, который направил к нам пациента. Причем делать это нужно до и после исследований в нашей лаборатории. По факту получается, что больной напрямую обращается к нам, сдает анализы и не всегда даже понимает, на что сдал. Необходимо объяснить родителям, что, возможно, имеет место генетическое заболевание, рассказать, как оно наследуется, какой есть риск того, что у них это повторится с другим ребенком, какие существуют методы лечения, куда семье нужно обратиться. Каждый день мы сталкиваемся с людьми, у которых трагедия, и в ряде случаев им вообще ничем нельзя помочь. Это не стоматология: когда человек приходит с зубной болью, врач ее снял, пациент ушел здоровый и довольный. Многие считают, что если диагноз установлен, то открывается принципиально новый путь лечения, но это далеко не всегда так. Лаборатория проводит большую работу, тяжелую, врачи устанавливают точный диагноз, но помочь часто невозможно: вполне вероятно, что жизнь человеку не спасти или он станет тяжелым инвалидом. Воспринимают это семьи очень непросто.

Со временем вырабатываешь для себя какие-то правила общения с пациентами и их родственниками. У людей может быть непредсказуемая реакция. Тебе кажется, что на том конце провода вроде все нормально и люди понимают тебя, а человек потом пойдет и наглотается успокоительных. По телефону вообще очень сложно разговаривать. Есть правило — объявлять диагноз по телефону, стараться отправить человеку заключение, чтобы он мог прочитать все в более-менее спокойной обстановке, понять, о чем вообще речь. Есть еще правило — не сообщать о диагнозе перед выходными, чтобы человек не оказался с такими новостями наедине с собой, когда он не может позвонить врачу и все обсудить.

Про болезни, которые не нужно лечить

Конечно, со странностями мы сталкиваемся. Диагноз наследственного заболевания может быть известен семье десять лет, и они вдруг звонят: «Мы поняли, что это у нас инфекционное заболевание» — говорят, оно передалось от жены мужу. Некоторые люди даже не удосуживаются почитать в интернете о своем заболевании. А есть, кстати, и другие, которые очень много читают и имеют в голове полный сумбур: в сети ведь масса всякой информации. Например, можно найти на некоторых сайтах точный возраст, до которого доживают люди с таким наследственным заболеванием, хотя у всех это индивидуально.

Если родители читают, что дети с такой болезнью умирают до пяти лет, они, конечно, в шоке, но на самом деле ребенок может прожить и дольше: бывают, конечно, тяжелые мутации, приводящие к ранней инвалидности, но бывают и мягкие, они могут давать довольно щадящую и условно безобидную форму болезни. Иногда не требуется вообще никакого лечения. Я знаю людей, которые болеют мукополисахаридозом с детства и не принимают никаких специальных лекарств. У них есть проблемы с подвижностью мелких суставов, но это не влияет существенно на их качество жизни. Ну не может человек заниматься бисероплетением, но это явно не беда. В специальной литературе даже обсуждается, что некоторые формы болезни можно считать вариантом нормы. Например, болезнь Гоше проявляется низким уровнем тромбоцитов и увеличением размеров печени и селезенки. Без лечения такие пациенты имеют, помимо прочего, тяжелое поражение костей, в этом случае необходимо применять специальную ферментную заместительную терапию. Но встречается практически бессимптомная форма этого заболевания, тогда терапия не нужна. У человека, может, чуть увеличена печень, селезенка, но в общем и целом это считается не болезнью, а вариантом метаболизма.

Про наследственные болезни обмена и ранние смерти

В лаборатории, которой я заведую, занимаются научными исследованиями и диагностикой наследственных болезней обмена веществ. Такие нарушения появляются в результате генных мутаций, вызывающих существенный сдвиг метаболизма. Это приводит к самым разным клиническим проявлениям: к примеру, увеличению размеров печени за счет накопления в ней разных соединений. Наследственные болезни могут быть причиной эпилепсии, приводить к развитию комы, они очень часто сопровождаются задержкой развития. Вот ребенок хорошо развивается, все по возрасту, а потом вдруг начинается регресс, он теряет навыки, которые имел (двигательные, интеллектуальные), возникают эпизоды сонливости, вялости, рвота, кома. Это должно натолкнуть на мысль о наследственном заболевании.

Еще насторожиться нужно тогда, когда в семье была необъяснимая ранняя смерть ребенка, особенно в неонатальный период. Даже если говорят, что причина смерти — инфекция. Просто, во-первых, эти заболевания могут сочетаться, а во-вторых, настоящую причину часто за такой короткий срок не получается определить.

Как ставится диагноз

То, что у нас в лаборатории работают врачи-генетики, не значит, что мы исследуем исключительно генные мутации для определения заболевания. Более того, мы начинаем работу не с них. В первую очередь мы смотрим на метаболиты в крови или моче. Потому что при этих болезнях очень сильно изменяется уровень таких веществ, и мы можем увидеть значительные отклонения от нормы, на основании чего поставить диагноз. Или хотя бы понять, какая из форм болезни вероятнее.

Существенная часть нашей работы — это интерпретация полученных результатов, иногда на нее может уйти даже больше времени, чем на сам анализ. Часто к нам присылают людей уже с подозрением на какое-то заболевание. Но мы, например, получаем не только повышенную метилмалоновую, но и еще ряд кислот, что не является классическим признаком «главного подозреваемого» — надо думать, сопоставлять с клиническими данными и понимать, что это может быть. То есть мы можем посмотреть метаболиты и сказать, на что это похоже, делаем дополнительные тесты, и они не подтверждают наше предположение. Значит, двигаемся в другую сторону. Куда — решается коллегиально с врачом, который направил пациента к нам. Плюс к этому мы ищем какую-то информацию в интернете, консультируемся у зарубежных коллег. Конечно, нам полегче, чем другим врачам: им проще спутать наследственные болезни, так как клинические проявления бывают очень похожими.

Про неизвестные болезни

Если к нам направили человека, это не значит, что у него обязательно наследственное заболевание. Мы ставим диагнозы примерно в 20% случаев. Остальное — либо мы не там ищем нарушение, либо это не наследственное заболевание. Когда мы исключаем определенное заболевание или группу болезней, это не значит, что мы исключаем все наследственные заболевания. Мы просто не можем это сделать. Есть вероятность, что у человека вообще такая генетическая болезнь, о которой никто пока ничего не знает. Думаю, пока неизвестных нарушений еще несколько тысяч.

Про стоимость лечения

Лечить наследственные заболевания не всегда дорого. Да, иногда требуется 30 миллионов рублей в год, но в некоторых случаях хватает диеты или витаминов в высоких дозах. Этим наследственные заболевания обмена веществ и примечательны: их часто можно лечить. С остальными генетическими нарушениями все сложнее. При хромосомной патологии (синдроме Дауна, например) с лишней хромосомой никак не справишься: она во всех клетках, и ее не подменишь. При наследственных болезнях обмена можно скорректировать метаболизм диетой (убрать из рациона вещества, которые обладают для этого человека наиболее токсичным действием), давать препараты, которые выводят вредные вещества, или вводить недостающий организму фермент.

Есть, например, такая болезнь — недостаточность биотинидазы, пациентам требуется витамин H (биотин). Препарат недорогой, но, правда, все равно у наших больных есть проблемы с обеспечением: витамина нет в России, поэтому нужно привозить из-за границы. Если не принимать биотин, человек впадет в кому из-за отека мозга и умрет. А когда врачи дают пациенту этот препарат в высоких дозах, через три дня проходят тяжелые судороги, от которых не получалось избавиться месяцами. Это просто волшебная таблетка при такой форме болезни.

Про важность смертельного диагноза

Раньше было так: поставил диагноз — и все, больше сделать ничего не можешь. А сейчас поставили диагноз, выяснили, с какой поломкой в ДНК мы имеем дело, если есть возможность, человека начинают лечить и смотрят, что происходит на фоне терапии, применяют новые и новые препараты. К примеру, типы мукополисахаридоза различали с 1980-х годов, а лечить их стали только в 2000-х. Но для семьи важно знать диагноз, даже если нет лечения. Это такой рубеж, к которому люди идут — после него ты понимаешь: ты сделал все, что мог, все, что в твоих силах.

Про прогресс

Конечно, мы стали диагностировать наследственные болезни лучше. Во многом благодаря новым техническим возможностям. В 2000 году лейциноз, «болезнь с запахом мочи, напоминающим запах кленового сиропа», мы диагностировали с помощью тонкослойной хроматографии: на пластиночку наносился образец плазмы, нужно было смотреть, как распределяются пятна аминокислот. Сейчас это делается так: помещают на фильтр пятно крови, ставят в прибор под названием тандемный масс-спектрометр, и тот «смотрит» не только лейцин, но и 50 других метаболитов. Также есть секвенатор, вы можете выделить ДНК из того же пятна, сделать ДНК-анализ и выявить, какая именно мутация привела к такому заболеванию. Еще 10 лет назад такого, конечно, не было.

Про российскую специфику

Технически у нас сейчас все нормально, но что касается доставки реактивов, то на Западе они приходят за несколько дней, нам же их доставляют из-за рубежа в течение нескольких месяцев. За границей наследственными заболеваниями занимаются давно. Там больше времени на занятия наукой, на поиск новых маркеров болезни, подходов к лечению. Мы же преимущественно заняты диагностикой. Поэтому я не могу сказать, что мы делаем что-то выдающееся в научном плане. Но у нас есть свои маленькие открытия: при некоторых заболеваниях мы находим мутации, которые ни у одного больного в мире не были описаны, встречаются только у русских или у русских и белорусов.

Про дифдиагностику и инфекции

Наследственные болезни обмена в большинстве случаев нужно дифференцировать с инфекциями, потому что они могут протекать по похожему типу. Начинаться остро, на фоне температуры, сопровождаться изменениями в биохимическом и общем анализе крови. Например, был такой случай: двум детям в одной семье ставили диагноз неонатального гепатита. Один ребенок умер. А второго удалось спасти, поскольку нашли наследственную причину болезни — галактоземию. И когда отменили грудное молоко и перевели ребенка на безлактозную специальную диетическую смесь, все признаки гепатита (увеличение печени, желтуха и т.д.) за несколько дней исчезли. Теперь это здоровый, обычный ребенок. То есть чаще всего пациентов к нам направляют инфекционисты и неврологи. Но не все врачи знают, что есть такие заболевания, что их надо исключать. Или доктора в курсе, но эти болезни стоят в их списке дифференциальной диагностики в самом конце. С одной стороны, это правильно, потому что патологии редкие, но, с другой стороны, иногда очень важно поставить диагноз как можно раньше — тогда есть шанс помочь человеку и просто спасти его жизнь.

Про скорую помощь в генетике

У нас есть мечта: создать метаболический центр. Этого хотела еще профессор Ксения Дмитриевна Краснопольская, благодаря которой появилась наша лаборатория. Идея в том, чтобы при большом детском многопрофильном стационаре (например, Российской детской клинической больнице) был бы специальный лабораторный комплекс, занимающийся наследственными болезнями обмена, который обслуживал бы клинику. В больших детских больницах «наши» пациенты точно есть, но не всегда это выясняется.

Нужно, чтобы какая-то часть центра работала в обычном режиме, какая-то — в «скоропомощном» (за рубежом, например, в подобном центре сотрудников могут вызвать даже ночью). Зачем? Бывает, если потратишь пару лишних дней на диагностику, это оказывается критично. Меня очень радует, когда успеваешь поставить диагноз. Вот ребенок попал в реанимацию, мы проводим диагностику, сообщаем, что с ним, и начинается лечение. Но случается и так, что мы узнаем, как помочь, звоним, а у них сегодня похороны. Проблема в том, что, например, в один из наших аппаратов нельзя поставить пару образцов, нужно набрать несколько десятков. На это требуется примерно семь дней. Если поставить один образец, на него уйдет столько же реактивов, сколько на сорок. Мы не можем себе этого позволить. Полный анализ определенного гена тоже занимает время: нужно приготовить образцы, провести секвенирование, проанализировать последовательность. Бывает, что необходимо несколько раз повторить анализ, чтобы разобраться в нарушениях. К тому же у нас страна немаленькая, и даже элементарная доставка образцов нередко занимает больше времени, чем у нас уходит на работу.

Поэтому подобных лабораторий надо не меньше сотни, а сейчас она одна такая на всю Россию. К тому же у нас не хватает сотрудников. Те, что есть, могут сидеть до ночи, делать анализы, если нужно быстрее установить диагноз. Думаю, каждый из них обладает достаточными знаниями, чтобы руководить своей лабораторией. Меня поражает, что на Западе все очень узко заточено и специалисты не знают про шаг вправо и шаг влево. Наши врачи в курсе более широкого круга проблем, и поэтому диагносты из них получше.

Про неонатальный скрининг

Мне кажется, нужно расширять неонатальный скрининг на болезни, которые лечатся, чтобы их сразу выявили и назначили терапию. Например, на недостаточность биотинидазы, глутаровую ацидурию первого типа. У нас же эти пациенты диагностируются тогда, когда им уже сложно помочь и вернуть к нормальной жизни. В Европе скрининг на такие заболевания проводится уже несколько лет, и дети, которых выявили в процессе скрининга, в сравнении с теми, кому диагноз поставлен уже после начала болезни (как часто бывает в России), — небо и земля, у них нет таких тяжелых двигательных расстройств и они ничем не отличаются от своих здоровых сверстников.

Какие заболевания включать в программы массового обследования — очень сложный вопрос. Они должны отвечать определенным критериям. Может показаться странным, но в некоторых странах перестали делать скрининг на галактоземию. Логичный вопрос: зачем, если заболевание лечится? Но проблема в том, что врачи просто не успевали отдать результаты вовремя, и ребенок к тому моменту был уже тяжело болен. В итоге сейчас там делают только селективный скрининг на это заболевание — тем, у кого есть какая-то минимальная симптоматика. В России это заболевание продолжают искать у всех.